Yapay zeka, tüm yaşam için gerekli olan karmaşık moleküller olan proteinlerin üç boyutlu yapısını tahmin etme zorluğunun üstesinden başarıyla gelmeye başlayalı birkaç yıl oldu. Yeni nesil araçlar artık mevcut ve Nobel Ödülleri dağıtıldı. Ancak biyolojiyle ilgilenmeyen insanlar, bunların herhangi birinin gerçekten bir fark yaratıp yaratamayacağını sordukları için affedilebilirler.

Bu araçların nasıl kullanılabileceğine dair güzel bir örnek Çarşamba günü Nature dergisinde yayınlandı. Geçtiğimiz ay Stockholm'de Nobel ödülünü alan Washington Üniversitesi'nden David Baker'ın da aralarında bulunduğu bir ekip, yılan zehrindeki bazı toksinleri engelleyebilecek tamamen yeni proteinler tasarlamak için yazılım araçlarını kullandı. Tamamen başarılı olmasa da bu çalışma, yeni yazılım araçlarının araştırmacıların aksi takdirde zor ya da imkânsız olabilecek zorlukların üstesinden gelmelerine nasıl olanak sağlayabileceğini gösteriyor.

Engelleyici zehir

Yılan zehiri, ısırılacak kadar talihsiz olan her şeye çok cepheli bir saldırı düzenleyen, çoğu protein olan karmaşık bir toksin karışımı içerir. Şu anda birincil tedavi, hayvanlara öldürücü olmayan miktarlarda zehir proteinleri enjekte edilerek üretilen ve bu toksinlere bağlanan antikorların bir karışımını kullanmaktır. Ancak antivenon tedavileri soğutma gerektirme eğilimindedir ve o zaman bile kısa bir raf ömrüne sahiptirler. İstikrarlı bir tedarik sağlamak aynı zamanda düzenli olarak yeni hayvanlara enjekte etmek ve onlardan daha fazla antikor saflaştırmak anlamına gelir.

Aynı işlevi yerine getiren daha küçük, daha kararlı proteinlere sahip olmak, bunları bakterilerde üretmemizi sağlayabilir ve soğutma gerektirmeyen bir panzehir üretilmesine izin verebilir - birçok yılan ısırığının kırsal alanlarda veya vahşi doğada meydana geldiği göz önüne alındığında dikkatli bir değerlendirme.

Yeni çalışma, soruna tam bir çözüm getirme amacı taşımıyor. Bunun yerine, tek bir toksik zehir proteini türünü ele alıyor: proteinlerin katlandığı fiziksel yapıdan adını alan üç parmaklı toksinler. Bunlar mambalar, taipanlar ve kobralar gibi kötü şöhretli yılanların zehirlerinin önemli bir bileşenidir. Nispeten küçük boyutlarına rağmen, üç parmaklı toksin ailesinin farklı üyeleri iki farklı hasar türü üretmeyi başarır. Bir grup, hücre zarının bozulmasıyla hücrelerde genel bir toksisiteye neden olurken, farklı bir alt küme bir nörotransmitter için reseptörü bloke etme yeteneğine sahiptir.

Bu iki toksisite tamamen farklı mekanizmalarla çalıştığından, araştırmacılar bunları ayrı ayrı ele aldılar.

Bir nörotoksini bloke etmek

Nörotoksik üç parmaklı proteinler, önemli bir nörotransmitter olan asetilkolin reseptörlerine bağlanma ve bunları bloke etme konusunda uzmanlaşmış daha büyük protein ailesinin bir alt grubudur. Bu reseptörleri bağlama yeteneklerinin anahtarı olan üç boyutlu yapıları, protein içinde birbirlerine karşı iç içe geçmiş üç amino asit dizisine dayanmaktadır (yeterince ileri bir biyoloji dersi almış olanlar için bunlar anti-paralel beta tabakalarıdır). Dolayısıyla araştırmacılar bu toksinlere müdahale etmek için bu dizileri hedef aldılar.

RFdiffusion (RF, Rosetta Fold protein katlama yazılımıyla olan ilişkisini ifade eder) adlı bir yapay zeka paketinden yararlandılar. RFdiffusion, belirli kimyasalların tamamlayıcısı olan protein yapılarını tasarlamaya yönlendirilebilir; bu durumda, üç parmaklı toksinlerdekilerin kenarı boyunca sıralanabilecek yeni iplikler belirledi. Bunlar belirlendikten sonra, ProteinMPNN adı verilen ayrı bir yapay zeka paketi, yeni tanımlanan iplikleri oluşturacak tam uzunlukta bir proteinin amino asit dizisini belirlemek için kullanıldı.

Ancak yapay zeka araçlarıyla işimiz henüz bitmedi. Üç parmaklı toksinlerin ve yeni tasarlanan bir dizi proteinin kombinasyonu daha sonra DeepMind'ın AlfaFold2 ve Rosetta protein yapısı yazılımına beslendi ve aralarındaki etkileşimlerin gücü tahmin edildi.

Araştırmacılar ancak bu noktada, yazılımın üç parmaklı toksinlerle en iyi etkileşime gireceğini öne sürdüğü adaylara odaklanarak gerçek proteinler üretmeye başladı. Bilgisayarda tasarlanan proteinlerden kırk dördü üç parmaklı toksinle etkileşime girme kabiliyetleri açısından test edildi ve en güçlü etkileşime sahip olan tek protein daha ileri çalışmalar için kullanıldı.

Bu noktada, RFDiffusion'ın bu proteinin daha etkili bir şekilde bağlanabilecek varyantlarını önermek için kullanıldığı yapay zekaya geri dönüldü. Önerilerin yaklaşık yüzde 15'i aslında toksinle daha güçlü etkileşime girdi. Araştırmacılar daha sonra hem toksini hem de en güçlü inhibitörü bakterilerde üretti ve etkileşimlerinin yapısını elde etti. Bu, yazılımın tahminlerinin son derece doğru olduğunu doğruladı.

Üç parmaklı nörotoksin ve yeni tasarlanan inhibitörün bir karışımı daha sonra farelere enjekte edildi ve burada tam koruma sağladı (toksinden beş kat daha fazla inhibitör olduğu sürece). Hatta toksinden 30 dakika sonra fareye enjekte edildiğinde 10 kat daha fazla etki göstermiştir ki bu da bir panzehirin gerçek dünyadaki kullanımını daha iyi yansıtabilir.

Karışık başarı

Yukarıda belirtildiği gibi, üç parmaklı toksinlerin farklı bir grubu, zarlarını bozarak hücreleri doğrudan öldürebilir. Bu toksin sınıfı tüküren kobralar tarafından üretiliyor, yani kurbanları ısırmaya bile gerek kalmadan toksini onlara ulaştırabiliyorlar. Araştırmacılar burada, bu gruba adını veren protein yapısının üç parmağına odaklandı. Benzer bir işlemin tekrarlanmasıyla, üç parmaklı toksinle güçlü bir şekilde etkileşime giren ve potansiyel olarak aktivitesini engelleyebilecek inhibitörler oluşturuldu.

Ne yazık ki, gerçek fareler üzerinde test edildiğinde, inhibitörler üç parmaklı toksinin neden olduğu deri lezyonlarının boyutunu azaltmadı. Bu durum, bu proteinlerin membranları nasıl bozduğunu tam olarak anlamadığımızı ve inhibisyon için potansiyel olarak yanlış bölgeyi hedeflemiş olabileceğimizi gösterebilir. Bu nedenle araştırmacılar bu inhibitörü test etmeyi bıraktılar, ancak proteinin farklı alanlarını hedefleyen diğerlerini tanımlamak için çalışmaya devam edebilirler.

Başarılı olsalar bile, bu çalışma çoğunlukla bir kavram kanıtıdır. Yılan zehirleri tipik olarak çok çeşitli toksinler içerir ve bu deneyler bunlardan sadece ikisini hedef almıştır. Buna ek olarak, üretilen proteinler oldukça spesifik oldukları için iyi çalıştı. Ancak bu özgüllük, kobra zehrindeki proteinlere karşı tasarlanan bir inhibitörün, daha uzak akraba bir yılanın zehrine karşı işe yaramayabileceği anlamına geliyor.

Yine de bu çalışma, yapay zeka araçlarının biyolojiye müdahale etme konusunda seçeneklerimizi gerçekten önemli ölçüde genişletebileceğini gösteriyor. Onlar olmasaydı, bu toksin gibi bir şeyle etkileşime girebilecek bir protein yapısını tanımlamak için mantık yürütmenin neredeyse imkansız olduğu göz önüne alındığında, bu çalışma muhtemelen ilk adımda takılıp kalacaktı. Ve ilk fikirlerin rafine edilmesi aylar ya da yıllar süren bir çalışma gerektirebilirdi. Tüm bunları yazılımla yapabilmenin ne kadar radikal bir değişimi temsil ettiğini abartmak zor.